Resumo de Fisiologia Gástrica

Resumo de fisiologia –Fisiologia gástrica 

Os neurônios não fazem verdadeiras sinapses nas fibras musculares lisas gastrointestinais, mas eles liberam transmissores de varicosidades ao longo do comprimento de seus axônios. O plexo submucoso está entre a submucosa e o músculo circular. O plexo mioentérico fica entre o músculo circular e o músculo longitudinal.

Inervação do trato gastrointestinal
- É regulado em parte pelo sistema nervoso autônomo, que tem o componente intrínseco e extrínseco
- Componente extrínseco: inervação simpática e parassimpática
- Componente intrínseco: sistema nervoso entérico

Inervação parassimpática
- É suprida pelo nervo vago e pelo nervo craniano
- Nervo vago: inerva o trato gastrointestinal superior, incluindo o músculo estriado do terço superior do esôfago, a parede do estomago, o intestino delgado e o colo ascendente.
- Nervo pélvico: músculo estriado do canal externo e as paredes dos colos transverso, sigmoide e descendente
- Os gânglios (onde essas fibras fazem sinapse) do sistema nervoso parassimpático estão localizados nas paredes dos órgãos nos plexos mioentérico e submucoso. A informação transmitida pelo sistema nervoso parassimpático é coordenada nesses plexos e, então, é retransmitida para células musculares lisas, endócrinas e secretórias.
- Os neurónios são classificados em colinérgicos – liberam acetilcolina (Ach) – e peptidérgicos – liberam substância P e o peptídeo inibitório vasoativo (VIP).
- Reflexos nos quais tanto a parte aferente quanto a eferente estão contidas no nervo vago: reflexos vagovagais

Inervação simpática
- As fibras pré-ganglionares do sistema nervoso simpático são relativamente curtas e fazem sinapse nos gânglios externos ao trato gastrointestinal (diferentemente das fibras pré-ganglionares do sistema nervoso parassimpático, que são longas e fazem sinapse nos gânglios na parede do trato gastrointestinal).
- As fibras são adrenérgicas (liberam norepinefrina)

Inervação intrínseca
- Sistema nervoso intrínseco ou entérico: pode coordenar todas as funções do trato gastrointestinal, mesmo na ausência de inervação extrínseca.
- Controla as funções contrácteis, secretórias e endócrinas do trato gastrointestinal
- Esses gânglios recebem informação aferente pelos sistemas nervoso parassimpático e simpático, que modulam sua atividade. Também recebem informação sensorial, diretamente dos mecanorreceptores e quimiorreceptores da mucosa e mandam informação, também direita, para as células musculares, secretórias e endócrinas.

Peptídeos gastrointestinais
- Quatro peptídeos gastrointestinais são classificados como hormônios: gastrina, colecistocinina (CCK), secretina e peptídeo insulinotrópico depende de glicose (GIP)
- O principal peptídeo gastrointestinal com a ação conhecida parácrina é a somastatina, que exerce ações inibitórias sobre todo o trato gastrointestinal (histamina, outra substância parácrina, não é peptídeo)

Hormônios gastrointestinais
- Critérios: (1) A substância deve ser secretada em resposta a estimulo fisiológico, e ser carregada na corrente sanguínea até local distante, onde vai produzir ação fisiológica; (2) sua função deve ser independente de qualquer atividade neural; e (3) deve ter sido isolada, purificada, quimicamente identificada e sintetizada.

Gastrina
- Função: coordenar e promover a secreção do íon hidrogênio (H+) pelas células parietais gástricas
- Secretada pelas células G no antro do estômago
- Estímulos para liberação de gastrina: produtos da digestão proteica, distensão do estomago pelo alimento e estimulação vagal.  Principais aminoácidos que estimulam secreção: fenilanina e triptofano. Reflexos vagais locais também estimulam a secreção de gastrina. Nesses reflexos locais, o neurócrino liberado pelas terminações nervosas vagais nas células G é o peptídeo liberador de gastrina (GRP), ou bombesina.
- A secreção de gastrina é inibida pelo baixo pH do conteúdo gástrico e pela somastatina.
- Ações da gastrina: estimula a secreção de H+ pelas células parietais e o crescimento da mucosa gástrica

Colecistonina
- Funções coordenadas para promover a digestão e a absorção de lipídios
- A CCK é secretada pelas células I da mucosa do duodeno e do jejuno, em resposta a dois tipos de estímulos fisiológicos: (1) monoglicerídeos e ácidos graxos; e (2) pequenos peptídeos e aminoácidos.
- Funções: contração da vesícula biliar (relaxamento do esfíncter de Oddi), secreção e enzimas pancreáticas, potencializa o efeito da secretina sobre a liberação de bicarbonato pelo pâncreas, crescimento do pâncreas exócrino e da vesícula biliar, inibição do esvaziamento gástrico.


Secretina
- Liberada pelas células S do duodeno
- Estímulo: H+ e ácidos graxos no lúmen do intestino delgado
- Função: promover a secreção de bicarbonato pancreático e biliar
- As lipases pancreáticas são desnaturadas quando o pH é menor que 3
- A secretina também inibe o efeito da gastrina sobre as células parietais

Peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP)
- Secretado pelas células K da mucosa do duodeno e do jejuno
- Secretado em resposta a glicose, aminoácidos e ácidos graxos
- Estimulação da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas
- Inibição da secreção gástrica de H+ e do esvaziamento gástrico

Candidatos a hormônios
- Motilina: Secretada pela parte superior do duodeno durante o estado jejum. Acredita-se que a motilina aumente a motilidade gastrointestinal e, especificamente, inicie os complexos mioelétricos interdigestivos que ocorrem a intervalos de 90 minutos.

Parácrinos
- Atuam localmente. Não se difundem para a circulação.
- Somatostatina: secretada pelas células D da mucosa gastrointestinal em resposta às reduções do pH luminais. A somatostatina inibe a secreção de outros hormônios gastrointestinais e inibe a secreção gástrica de H+. Somada a essas funções no trato gastrointestinal, a somatostatina é secretada pelo hipotálamo e pelas células delta do pâncreas endócrino.
- Histamina: secretada por células do tipo endócrino da mucosa gastrointestinal, particularmente pela região do estômago secretora de H+. A histamina, junto com a gastrina e acetilcolina, estimula a secreção de ácido pelas células parietais gástricas.

Neurócrinos
- São sintetizados nos corpos celulares dos neurônios gastrointestinais
- Potenciais de ação no neurônio causam a liberação do neurócrino, que se difunde pela sinapse e interage com receptores na célula pós-sináptica
- Acetilcolina: liberada por neurônios colinérgicos
- Norepinefrina: liberada por neurônios adrenérgicos

Saciedade
- Os centros que controlam o apetite e o comportamento alimentar estão localizados no hipotálamo.
- Um centro de saciedade, o qual inibe o apetite, mesmo na presença de alimentos, está localizado no núcleo ventromedial (VM) do hipotálamo, e um centro de alimentação situa-se na área hipotalâmica lateral (AHL). Informações alimentam esses centros a partir do núcleo arqueado do hipotálamo.
- Neurônios anorexígenos liberam pró-opiomelanocortina (POMC) e causam diminuição de apetite; neurônios orexígenos liberam neuropeptídeo Y e causam aumento do apetite.
- Leptina: Secretada pelas células adiposas em proporção à quantidade de gordura armazenada no tecido adiposo. Estimula os neurônios anorexígenos e inibe os neurônios orexígenos, diminuindo o apetite e aumentando o gasto energético. Efeitos de longo prazo.
- Insulina: Ações semelhante à da leptina em relação aos neurônios. Efeitos de curto prazo.
 - GLP-1: Sintetizado e secretado pelas células L intestinais. Diminui o apetite.
- Grelina: Secretada por células gástricas imediatamente antes da ingestão de uma refeição. Atua em oposição à insulina e leptina para estimular os neurônios orexígenos e inibe neurônios anorexígenos, aumentando assim o apetite e a ingestão de alimentos. Períodos de fome e perda de peso estimulam fortemente a secreção de grelina.
- Peptídeo YY (PYY): PYY é secretado pelas células L intestinais após uma refeição. Atua diminuindo o apetite, tanto por meio de efeito direto sobre o hipotálamo quanto por inibir a secreção de grelina.

Motilidade
- Todos os tecidos contráteis do trato gastrointestinal são de músculo liso, exceto os da faringe, do terço superior do esôfago e do esfíncter anal externo, que são músculos estriados esqueléticos.
- A musculatura lisa do trato gastrointestinal é do tipo unidade simples, na qual as células são eletricamente acopladas por vias de baixa resistência chamadas junções comunicantes.
- Contração do músculo circular: encurtamento de anel de musculatura lisa, reduz o diâmetro do segmento.
- Contração do músculo longitudinal: encurtamento na direção longitudinal, diminui o comprimento do segmento.
- Contrações fásicas: são contrações periódicas, seguidas pelo relaxamento. Encontradas no esôfago, no antro gástrico e no intestino delgado, todos tecidos envolvidos na mistura e na propulsão.
- Contrações tônicas: mantém nível de contração constante, ou tônus, sem períodos regulares de relaxamento. São encontrados na região mais oral (superior) do estômago e nos esfíncteres esofágico inferior, ileocecal e anal interno.



Ondas lentas
- Ondas lentas são característica exclusiva do músculo liso gastrointestinal. Não são potenciais de ação, mas sim despolarização e repolarização oscilatória da membrana das células musculares lisas.
- Durante a fase de despolarização da onda lenta, os potenciais de membrana ficam menos negativos e se deslocam em direção ao limiar; durante a fase de repolarização, os potenciais de membrana ficam mais negativos e se deslocam para longe do limiar.
- Se no platô, ou pico, das ondas lentas o potencial de membrana for completamente despolarizado até o limiar, então, potenciais de ação ocorrem no “topo” da onda lenta.
- As despolarizações periódicas (ondas lentas) e o aumento da [Ca+2]i causam contrações tônicas, periódicas, do músculo liso. Quando a amplitude das ondas Vm lentas é suficiente para despolarizar a célula até o limiar, os potenciais de ação que ocorrem levam a mais de influxo de cálcio e contrações fásicas.
- Frequência das ondas lentas: A frequência varia ao longo do trato gastrointestinal, de 3 a 12 ondas lentas por minuto. Exemplo: Estômago (3) e duodeno (12 – maior frequência).  A frequência das ondas lentas ajusta a frequência dos potenciais de ação e, assim, a frequência das contrações.
- Origem das ondas lentas: Acredita-se que as ondas lentas se originem das células intersticiais de Cajal, abundantes no plexo mioentérico. As despolarizações e repolarizações cíclicas ocorrem espontaneamente nessas células e se dispersam para as células adjacentes pelas gap junctions. As células intersticiais de Cajal podem ser consideradas, portanto, como o marca-passo da musculatura lisa gastrointestinal. Em cada região do trato gastrointestinal, o marca-passo determina a frequência das ondas lentas, o que determina a frequência com que os potenciais de ação e as contrações podem ocorrer.
- Na musculatura lisa gastrointestinal, mesmo as ondas lentas sublimiares produzem certo grau de contração. Assim, mesmo sem a ocorrência de potenciais de ação, o músculo liso nunca fica completamente relaxado, mas exibe contrações basais, ou contrações tônicas. No entanto, se as ondas lentas despolarizam o potencial de membrana até o limiar, então, os potenciais de ação ocorrem no topo das ondas lentas, seguidos por contrações muito mais fortes, ou contrações fásicas. Quanto maior o número de potenciais de ação, no topo das ondas lentas, maior a contração fásica. Em contraste com o músculo esquelético, na musculatura lisa os potenciais de ação não são seguidos por encurtamentos distintos; em contraste, os encurtamentos se somam, resultando em longa contração.

Mastigação e deglutição
- Mastigação: Três funções (1) mistura o alimento com a saliva, lubrificando-o e facilitando a deglutição, (2) reduz o tamanho das partículas do alimento, o que facilita a deglutição e (3) mistura os carboidratos ingeridos com a amilase salivar para iniciar neles a digestão.
- Deglutição: O bulbo coordena a informação sensorial e direciona a saída motora, ou eferente, para os músculos estriados da faringe e do esôfago superior.
- O processo de deglutição consiste em três fases: oral, faríngea e esofágica. Sendo a fase oral voluntária; a faríngea e esofágica; controladas por reflexos.

Motilidade esofágica
A passagem do bolo alimentar pelo esôfago ocorre da seguinte forma:
1. O esfíncter esofágico superior se abre, mediado pelo reflexo de deglutição, permitindo que o bolo alimentar se mova da faringe para o esôfago. Uma vez que o bolo penetra no esôfago, o esfíncter esofágico superior se fecha, o que evita o refluxo para a faringe.
2. A contração peristáltica primária, também mediada pelo reflexo de deglutição, envolve uma série de contrações sequenciais. Enquanto cada segmento do esôfago se contrai, ele cria área de alta pressão logo atrás do bolo, empurrando-o para baixo no esôfago.
3. Quando a onda peristáltica e o bolo alimentar se aproximam do esfíncter esofágico inferior, este se abre. Essa abertura é mediada por fibras peptidérgicas do nervo vago que liberam o VIP como neurotransmissor. O VIP promove o relaxamento da musculatura lisa do esfíncter esofágico inferior. Ao mesmo tempo que a região inferior do esôfago relaxa, a região superior do estômago também relaxa (relaxamento receptivo).
4. Se a contração peristáltica primária não remover completamente a comida do interior do esôfago, a contração peristáltica secundária, mediada pelo sistema nervoso entérico, esvazia o esôfago de qualquer conteúdo alimentar remanescente. A contração peristáltica secundária se inicia no ponto de distensão e se dirige para baixo.
- As situações em que a pressão intra-abdominal está aumentada (ex: gravidez ou obesidade mórbida) podem causar o refluxo gastroesofágico, em que o conteúdo gástrico pode refluir para o interior do esôfago.

Motilidade Gástrica
- Estrutura e inervação do estômago: O estômago tem três camadas musculares: a externa longitudinal, a intermediária circular e a interna oblíqua, exclusiva para o estômago. O plexo mioentérico que inerva o estômago recebe inervação parassimpática pelo nervo vago e inervação simpática via fibras originadas no gânglio celíaco.
- Região oral: proximal, contém o fundo e a porção proximal do corpo, tem paredes finas
- Região caudal: distal, contém a porção distal do corpo e o antro, e tem paredes espessas para gerar contrações muito mais fortes que a região oral. As contrações da região caudal misturam o alimento e o propelem para o interior do intestino delgado.
 - O relaxamento receptivo é reflexo vagovagal, significando que tanto a parte aferente quanto a eferente é pelo nervo vago. Os mecanorreceptores detectam a distensão do estômago e retransmitem essa informação para o SNC via neurônios sensoriais. O SNC, então, manda a informação eferente à camada muscular lisado estômago oral, fazendo com que relaxe. O neurotransmissor é o VIP. A vagatomia elimina o reflexo vagovagal.
- Muito do quimo não é injetado imediatamente no duodeno porque a onda de contração do estômago fecha o piloro. Dessa forma, a maior parte do conteúdo gástrico é propelida de volta ao estômago para misturas adicionais e maior redução do tamanho das partículas, processo chamado de retropropulsão.
- A frequência das ondas lentas no estômago caudal varia entre três e cinco por minuto. Logo, o estômago caudal se contrai por três a cinco vezes por minuto.
- Embora as aferências neurais e a ação hormonal não influenciem a frequência das ondas lentas, elas, efetivamente, influenciam a frequência dos potenciais de ação e a força da contração. A estimulação parassimpática e os hormônios gastrina e motilina aumentam a frequência dos potenciais de ação e a força das contrações gástricas. A estimulação simpática e os hormônios secretina e GIP reduzem a frequência dos potenciais de ação e a força das contrações.
- Durante o jejum, ocorrem contrações gástricas periódicas, chamadas complexos mioelétricos migratórios, mediados pela motilina. Essas contrações ocorrem a cada 90 minutos e funcionam removendo do estômago qualquer resíduo remanescente da alimentação anterior.
- O esvaziamento gástrico para o duodeno leva cerca de 3 horas.
- Os líquidos se esvaziam mais rapidamente que os sólidos, e os componentes isotônicos se esvaziam mais rapidamente que os componentes hipotônicos ou hipertônicos.
- A CCK, liberada pelo duodeno na presença de ácidos graxos, retarda o esvaziamento gástrico
- Os receptores de H+ na mucosa do duodeno detectam o baixo pH dos conteúdos intestinais e retransmitem essa informação ao músculo liso gástrico, via interneurônios, no plexo mioentérico.

Motilidade do intestino delgado
- Ondas lentas são mais frequente no duodeno (12 ondas por minuto) do que no estômago
- Existe inervação tanto parassimpática quanto simpática no intestino delgado. A inervação parassimpática é pelo nervo vago, e a simpática por fibras que se originam nos gânglios celíaco e mesentérico superior. A estimulação parassimpática aumenta a contração da musculatura lisa intestinal, e a atividade simpática reduz a contração. Embora muitos dos nervos parassimpáticos sejam colinérgicos (liberam acetilcolina), alguns liberam outros neurócrinos (são peptidérgicos). Os neurócrinos, liberados pelos neurônios parassimpáticos peptidérgicos, incluem o VIP, as encefalinas e a motilina.
- Existem dois padrões de contração no intestino delgado: contrações de segmentação e contrações peristálticas. Cada padrão é coordenado pelo sistema nervoso entérico.
- Contrações de segmentação: Servem para misturar o quimo e expô-lo às enzimas e às secreções pancreáticas. “Movimento para trás e para frente”. A região do intestino delgado se contrai, dividindo o quimo e deslocando-o tanto na direção oral como caudal. Essa região do intestino, em seguida, se relaxa, permitindo que o bolo de quimo que fora dividido possa se fundir novamente.
- Contrações peristálticas: Visam propelir o quimo. Para a contração peristáltica, por trás do bolo alimentar, o músculo circular contrai e o músculo longitudinal relaxa; em frente do bolo alimentar, o músculo circular relaxa e o músculo longitudinal contrai. O bolo alimentar no lúmen intestinal é detectado por células da mucosa intestinal enterocromafins, que libera serotonina (5-HT). A 5-HT se liga a receptores nos neurônios intrínsecos aferentes primários que, quando ativados, iniciam o reflexo peristáltico nesse segmento do intestino delgado. Atrás do bolo, transmissores excitatórios (acetilcolina, substância P, neuropeptídeo Y) são liberados no músculo circular, enquanto, simultaneamente, essas vias são inibidas no músculo longitudinal. Na frente do bolo, as vias inibidoras (peptídeo intestinal vasoativo, óxido nítrico) são ativados no músculo circular, enquanto vias excitatórias são ativadas em músculo longitudinal.
- Vômito: O reflexo do vômito inclui os seguintes eventos na sua sequência temporal: peristaltismo reverso que se inicia no intestino delgado; relaxamento do estômago e piloro; inspiração forçada para aumentar a pressão abdominal; movimento da laringe para cima e para a frente, relaxamento do esfíncter esofágico inferior; fechamento da glote e expulsão forçada do conteúdo gástrico e, algumas vezes, duodenal.

Motilidade do intestino grosso
- Depois que o conteúdo do intestino delgado passa pelo ceco e colo proximal, o esfíncter ileocecal se contrai, evitando o refluxo para o íleo.
- Contrações de segmentação: Ocorrem no ceco e colo proximal. Como no intestino delgado, essas contrações atuam para misturar o conteúdo do intestino grosso. Essas contrações são realizadas em segmentos em forma de bolsa, chamados saculações.
- Movimentos de massa: Ocorrem no colo e funcionam movendo o conteúdo do intestino grosso por longas distâncias, como do colo transverso para o sigmoide. Os movimentos de massa ocorrem por uma a três vezes por dia. A absorção de água ocorre no colo distal, tornando o conteúdo fecal do intestino grosso semissólido e progressivamente mais difícil de se mover.
- Defecação: Quando o reto fica cheio de fezes, a parede de musculatura lisa do reto se contrai e o esfíncter anal interno se relaxa no reflexo reto-esfínctérico.
- Reflexo gastrocólico: A distensão do estômago pelo alimento aumenta a motilidade do colo e aumenta a frequência dos movimentos de massa no intestino grosso. A região eferente do reflexo, que produz o aumento de mobilidade do colo, é mediada pelos hormônios CCK e gastrina.

Secreção salivar
- A secreção salivar está, exclusivamente, sob controle neural pelo SNA.
- A secreção salivar é aumentada pela estimulação de ambos, parassimpático e simpático, embora a estimulação pelo parassimpático seja dominante.
- A estimulação das células salivares (acinares e ductais) resulta no aumento da produção de saliva, de bicarbonato e das secreções enzimáticas e contração das células mioepiteliais.

Secreção gástrica
- Suco gástrico: ácido clorídrico, pepsinogênio, fator intrínseco e muco.
- O fator intrínseco é imprescindível para a absorção da vitamina B12, no íleo, e é o único componente essencial do suco gástrico
- A H+-K+-ATPase é inibida pelo fármaco omeprazol, usado no tratamento de úlceras
- Em combinação, os eventos que ocorrem nas membranas apical e basolateral das células gástricas parietais resultam na secreção de HCl e na absorção de HCO3-.
 - A histamina é liberada por células semelhantes às enterocromafins (ECL) na mucosa gástrica e se dinfude via mecanismo parácrino para as células parietais, onde ela se liga aos receptores H2.  A cimetidina bloqueia os receptores de H2.
- A acetilcolina é liberada pelo nervo vago que inerva a mucosa gástrica e se liga aos receptores muscarínicos (M3) sobre as células parietais. A atropina bloqueia os receptores muscarínicos. A acetilcolina estimula as células ECL a liberar histamina.
- O nervo vago inerva as células G, onde liberam GRP como neurotransmissor.
- Ou seja, a estimulação vagal atua sobre as células G (GRP) induzindo a liberação de gastrina e sobre as células parietais (acetilcolina) induzindo a liberação de HCl.
- O principal mecanismo inibitório, para a secreção de H+ pelas células parietais, envolve a somatostatina. A somatostatina inibe a secreção gástrica de H+ por via direita e por indireta. Na via direta, se liga aos receptores nas células parietais. Nas vias indiretas, a somatostatina inibe tanto a liberação da histamina a partir das células ECL quando a liberação da gastrina a partir das células G. As prostaglandinas também antagonizam a ação estimulatória da histamina sobre a secreção do H+ pela ativação de proteína Gi e inibindo a adenilato ciclase.
- A doença ulcerosa péptica é a lesão ulcerativa da mucosa duodenal gástrica. A ulceração é causada pela ação erosiva e digestiva do H+ e da pepsina na mucosa. Dessa forma, para que a úlcera péptica ocorra, deve haver (1) perda da barreira mucosa protetora; (2) secreção excessiva de H+ e de pepsina, ou (3) combinação dessas duas. Os fatores protetores, além do muco e do bicarbonato, são as prostaglandinas, o fluxo sanguíneo duodenal e os fatores de crescimento. Os fatores lesivos, além do H+ e da pepsina, são a infecção com o Helicobater pylori, fármacos anti-inflamatórios não esteroide (AINEs), estresse, fumo e consumo de álcool.
- Falta de fator B12: Anemia perniciosa
- Estimulação vagal -> liberação de pepsinogênio pelas células principais e células mucosas nas glândulas oxínticas

Secreção pancreática
- O pâncreas exócrino constitui, aproximadamente, 90% do pâncreas. O restante do tecido pancreático é o pâncreas endócrino (2%), vasos sanguíneos, e líquido intersticial.
- O pâncreas exócrino lembra um cacho de uvas, em que cada “uva” corresponde a um só acino. O ácino, que é o fundo cego de sistema de ductos ramificados, é revestido pelas células acinares que secretam a porção enzimática da secreção pancreática. Os ductos são revestidos pelas células ductais. As células epiteliais ductais se estendem para uma região especial de células centroacinares no ácino. As células centroacinares e ductais secretam o componente contendo bicarbonato da secreção pancreática.
- O pâncreas exócrino é inervado pelo sistema nervoso parassimpático e pelo simpático. A inervação pelo simpático é provida pelos nervos pós-ganglionares dos plexos celíaco e mesentérico superior. A inervação parassimpática é provida pelo nervo vago; as fibras parassimáticas pré-ganglionares fazem sinapse com o sistema nervoso entérico, e as fibras pós-ganglionares fazem sinapse no pâncreas exócrino.
- As enzimas são secretadas pelas células acinares, e o componente aquoso é secretado pelas células centroacinares e, então, modificado pelas células ductais.
- A amilase e lipases pancreáticas são secretadas como enzimas ativas. As proteases pancreáticas são secretadas como formas inativas e convertidas às suas formas ativas no lúmen no duodeno; por exemplo, o pâncreas secreta tripsonogênio, que é convertido no lúmen intestinal a sua forma ativa, a tripsina.
- As enzimas pancreáticas são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso das células acinares. As enzimas são armazenadas em grânulos de zimogênio, até que o estímulo (ex: atividade parassimpática ou CCK) ative sua secreção.
- Sob baixa intensidade (basal) da secreção pancreática, as células pancreáticas secretam solução isotônica composta, principalmente, por Na+, Cl- e H2O. No entanto, quando estimulado (ex: pela secretina), as células centroacinares e ductais secretam quantidades ainda maiores de solução isotônica com composição diferente, principalmente de sódio, bicarbonato e água. Quando o fluxo de secreção é maior, a concentração de bicarbonato na secreção pancreática aumenta e a de cloreto diminui.
- Células acinares (secreção enzimática): As células acinares têm receptores para a CCK e receptores muscarínicos para a acetilcolina. Durante a fase intestinal, a CCK é o estimulante mais importante para a secreção enzimática. As células I são estimuladas a secretarem CCK, pela presença de aminoácidos, pequenos peptídeos e ácidos graxos no lúmen intestinal. Dos aminoácidos que estimulam a secreção de CCK, os mais potentes são fenilanina, metionina e triptofano. Além disto, a acetilcolina estimula a secreção enzimática e potencia a ação da CCK por reflexos vagovagais.
- Células ductais (secreção aquosa do Na+, HCO3- e H20): As células ductais pancreáticas tem receptores para a CCK, Ach e secretina. A secretina, que é liberada pelas células S do duodeno, é o principal estimulante da secreção rica em bicarbonato. A secretina é liberada em resposta ao H+ do lúmen do intestino que sinaliza a chegada do quimo ácido do estômago. Para garantir que as lipases pancreáticas estarão ativas (já que são inativadas em baixo pH), o quimo ácido requer rápida neutralização pelo suco pancreático contendo bicarbonato. Os efeitos da secretina são potencializados pela CCK e pela Ach.

Secreção biliar
- A bile – mistura de sais biliares, pigmentos biliares e colesterol – resolve o problema da insolubilidade dos lipídeos. Os sais biliares emulsificam os lipídios para prepara-los para a digestão e, então, solubilizam os produtos da digestão lipídica em pacotes chamados micelas.
- Os componentes do sistema biliar são o fígado, o ducto colédoco, duodeno e a circulação porta.
- No fígado, os hepatócitos sintetizam e secretam, continuamente, os componentes da bile. Esses componentes são os sais biliares, colesterol, fosfolipídios, pigmentos biliares, íons e água. A bile flui para fora do fígado pelos ductos e preenche a vesícula biliar, onde é armazenada. A vesícula biliar, então, concentra os sais biliares pela absorção da água e íons.
- Quando o quimo alcança o intestino delgado, a CCK é secretada. A CCK tem duas ações distintas, mas coordenadas, sobre o sistema biliar: estimula a contração da vesícula biliar e o relaxamento do esfíncter de Oddi, fazendo com que a bile flua da vesícula para o duodeno.
- Quando a absorção dos lipídios é completada, os sais biliares são recirculados para o fígado pela circulação êntero-hepática. As etapas envolvidas na circulação êntero-hepática incluem a absorção dos sais biliares do íleo para o interior da circulação porta, entrega de novo ao fígado, e extração dos sais biliares da circulação porta pelos hepatócitos.
- Constituintes da bile: sais biliares (50%), bilirrubina (2%), colesterol (4%) e os fosfolipídios (40%). A bile também contém eletrólitos e água, secretados pelos hepatócitos.
- Os hepatócitos sintetizam dois ácidos biliares primários do colesterol: ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. Quando esses ácidos primários são secretados para o intestino, parte de cada é desidratada no carbono C7 por bactérias intestinais formado os ácidos biliares secundários, ácido desoxicólico e ácido litocólico.
- O fígado combina os ácidos biliares com os aminoácidos glicina ou taurina para formar os sais biliares. Essa etapa de conjugação muda o pKs dos ácidos biliares e faz com que tornem-se muito mais solúveis em água. Os sais biliares tem pKs entre 1 a 4 e, portanto, no pH duodenal a maior parte estará na forma ionizada.
- Os sais biliares são anfipáticos e eles emulsificam os lipídios da dieta. Os sais biliares, negativamente carregados, englobam os lipídios, criando pequenas gotas lipídicas no lúmen intestinal. As cargas negativas dos sais biliares se repelem mutuamente, de modo que as gotículas se disperdam, em vez de coalescer, aumentando, enormemente, a área de superfície para a ação das enzimas digestivas. O segundo papel dos sais biliares é o de formar micelas com os produtos de digestão lipídica, incluindo monoglicerídeos, lisolecitina e ácidos graxos. O núcleo das micelas contém esses produtos lipídicos, e sua superfícieestá alinhada com os sais biliares. As porções hidrofóbicas das moléculas de sais biliares ficam dissolvidas no núcleo lipídico da micela, e as porções hidrofílicas são dissolvidas na solução aquosa no lúmen intestinal.
- Fosfolipídios e colesterol: são incluídos nas micelas com os produtos da digestão lipídica. São anfipáticos.
- Bilirrubina: principal pigmento da bile. Transportada no sangue ligada à albumina. O fígado extrai a bilirrubina do sangue e a conjuga com o ácido glucurônico formando a bilirrubina glucoronídea, que é secretada na bile e é o responsável pela sua cor amarelada. No lúmen intestinal, a bilirrubina glucuronídea é convertida de volta à bilirrubina, que é, então, convertida a urobilinogênio, pela ação de bactérias intestinais.
- Íons e água: são secretados na bile pelas células epiteliais ao redor dos ductos biliares. Os mecanismos secretórios são os mesmos que os das células ductais pancreáticas. A secretina estimula a secreção de água e os íons pelos ductos biliares da mesma forma com que faz nos ductos pancreáticos.
- O principal estímulo para a ejeção da bile é a CCK, secretada pelas células I, em resposta a aminoácidos, pequenos peptídeos e ácidos graxos. Funcionamento: (1) contração da vesícula biliar e (2) relaxamento do esfíncter de Oddi.
- No íleo, os sais biliares são transportados, do lúmen intestinal para o sangue porta, pelos cotransportadores Na+-Sais biliares. O sangue porta transporta os sais biliares para o fígado. O fígado extrai os sais biliares do sangue porta e o adiciona ao conjunto dos sais biliares/ácidos biliares hepáticos. Cerca de 600 mg/dia de sais biliares é perdido nas fezes. A nova síntese é regulada principal pela enzima colesterol 7alfa-hidroxilase, que é regulada por feedback negativo pelos sais biliares.
- Ressecção do íleo => esteatorreia (porque diminui a reabsorção de sais biliares e o fígado não dá conta de suprir a demanda)

Digestão e absorção
- A absorção é o movimento dos nutrientes, da água e dos eletrólitos do lúmen do intestino para o sangue. Existem duas vias: celular e paracelular.
- Duodeno: onde ocorre maior parte da digestão e absorção
- Microvilosidades, pela forma como são vistas na microscopia eletrônica, recebem o nome em sua superfície de borda em escova
- As células epiteliais do intestino delgado têm velocidade de renovação maiores que qualquer outra célula do corpo – elas são renovadas a cada 3 a 6 dias.


Carboidratos
- Apenas os monossacarídeos (glicose, galactose ou frutose) são absorvidos pelas células epiteliais.
- O amido é, primeiro, digerido a dissacarídeos, e esses, então, são digeridos a monossacarídeos.

- A amilase pancreática digere as ligações 1,4-glicosídicas do interior da molécula do amido, formando três dissacarídeos: dextrina alfa-limitada, maltose e maltotriose. Esses dissacarídeos são digeridos a monossacarídeos, pelas enzimas da borda em escova intestinal, a alpha-dextrinase, maltase e a sacarase. O produto final de cada uma dessas três vias é a glicose.
- A glicose e a galactose são absorvidas por mecanismos envolvendo cotransporte Na+-dependente (cotransportador Na+-Glicose: SGLT1). A frutose é absorvida por difusão facilitada. A glicose e a galactose são expelidas a partir da célula para a corrente sanguínea, atravessando a membrana basolateral, por difusão facilitada (pelo transportador GLUT2).
- A frutose não pode ser absorvida contra gradiente eletroquímico. Na porção luminal, ocorre difusão facilitada pelo GLUT5 e na basolateral, pelo GLUT2.
- Se os carboidratos não absorvíveis (ex: dissacarídeos) permanecem no lúmen gastrointestinal, eles “seguram” quantidade equivalente de água para manter os conteúdos intestinais isosmóticos. A retenção desse soluto e da água no intestino causa diarreia.

Proteínas
- Formas absorvíveis: aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos.
- A digestão de proteínas se inicia no estômago com a ação da pepsina e é completada no intestino delgado pelas proteases pancreática e da borda em escova.
- As duas classes de proteases são as endopeptidases e as exopeptidases. As endopeptidases (pepsina, tripsina, quimotripsina e elastase) hidrolisam as ligações peptídicas do interior das proteínas. As exopeptidases hidrolisam um aminoácido por vez da extremidade C-terminal das proteínas e peptídeos. As exopeptidases do trato gastrointestinal são carboxipeptidases A e B.
- As células gástricas principais secretam o precursor inativo da pepsina, o pepsinogênio. No baixo pH gástrico, o pepsinogênio é ativado à pepsina.
- Cinco proteases pancreáticas principais são secretadas na forma de precursores inativos: tripsinogênio, quimiotripsinogênio, proelastase, procarboxipeptidase A e procarboxipeptidase B.
- A primeira etapa intestinal da digestão de proteínas é a ativação do tripsinogênio da sua forma ativa, tripsina, pela enzima enterocinase da borda em escova. Inicialmente, pequena quantidade de tripsina é produzida que, então, catalisa a conversão de todos os seus precursores inativos em suas enzimas ativas.
- Os aminoácidos são absorvidos por mecanismos análogos à absorção dos monossacarídeos. São transportados do lúmen para o interior das células pelos cotrasnportadores Na+-aminoácidos da membrana apical, energizados pelo gradiente de Na+. Existem quatro tipos distintos de cotransportadores: um para cada tipo de aminoácido: neutro, ácido, básico ou imino.
- A maior parte da proteína ingerida é absorvida pelas células intestinais epiteliais na forma de dipeptídeos e tripeptídeos ao invés de aminoácidos livres. Cotransportadores dependentes de H+ na membrana apical transportam dipeptídeos e tripeptídeos do lúmen intestinal para dentro da célula utilizando o grande favorável do H+ criado por um trocador Na+-H+ na membrana apical. Uma vez dentro da célula, muitos dos dipeptídeos e tripeptídeos são hidrolisados para aminoácidos por peptidases citosólicas, produzindo aminoácidos que saem da célula por difusão facilitada.
- A ausência da tripsina faz por si só parecer que todas as outras enzimas pancreáticas estão ausentes, já que a tripsina énecessária para a ativação de todos os precursores enzimáticos.
- Doenças do pâncreas exócrino (pancreatite crônica e fibrose cística): deficiência de todas as enzimas pancreáticas
- Muitas doenças são causadas por defeito ou ausência do cotransportador Na+-Aminoácido. A cistinúria é a doença genética na qual o transportador para os aminoácidos dibásicos cistina, lisina, arginina e ornitina está ausente tanto no intestino delgado quanto no rim. Há, portanto, problemas com a absorção e a reabsorção e um quadro de excreção aumentada de cistina (daí o nome do quadro).

Lipídios
- Os lipídios da dieta incluem os triglicerídeos, o colesterol e os fosfolipídeos.
- A digestão dos lipídios da dieta se inicia no estômago pela ação das lipases lingual e gástrica e é completada no intestino delgado, com as ações das enzimas pancreáticas lipase, da hidrolase dos ésteres do colesterol e da fosfolipase A2.
- A função do estômago na digestão lipídica é misturar e homogeneizar, por agitação, os lipídios da dieta e iniciar a digestão enzimática. A ação de mistura mecânica rompe os lipídios em gotículas menores, aumentando a área de superfície para as enzimas digestivas. No estômago, as gotículas de lipídios são emulsificadas pelas proteínas da dieta. As lipases lingual e gástrica iniciam a digestão hidrolisando em torno de 10% dos triglicerídeos a glicerol e ácido graxo. Uma das mais importantes contribuições do estômago na digestão e absorção é que ele drena lentamente o quimo para o intestino delgado, permitindo o tempo adequado para que as enzimas pancreáticas façam a digestão dos lipídios. A velocidade do esvaziamento gástrico é retardada pela CCK. A CCK é secretada logo que os lipídios chegam no intestino delgado.
- A lipase pancreática é secretada como enzima ativa. Hidrolisa moléculas de triglicerídeos a molécula de monoglicerídeo e duas moléculas de ácido graxo. O problema em potencial, na ação da lipase pancreática, é que ela é inativada pelos sais biliares. Os sais biliares deslocam a lipase pancreática da interface água-lipídio das gotículas de gordura emulsificadas. Esse problema é resolvido pela colipase. A colipase é secretada, no suco pancreático em forma inativa e ativada pela tripsina. A colipase, então, desloca os sais biliares da interface água-lipídio e liga-se à lipase pancreática. Com o deslocamento dos sais biliares inibitórios, a lipase pancreática pode continuar com as suas funções digestivas.
- A hidrolase dos ésteres do colesterol é secretada como enzima ativa e hidrolisa os ésteres de colesterol a colesterol livre e ácidos graxos. Também hidrolisa as ligações esterificadas dos triglicerídeos formando glicerol.
- A fosfolipase A2 é secretada como proenzima e ativada pela tripsina. Ela hidrolisa os fosfolipídios em lisolecitina e ácidos graxos.
- Produtos finais da digestão de lipídios: monoglicerídeos, ácidos graxos, colesterol, lisolecitina e glicerol.
- 1. Os produtos da digestão lipídica (colesterol, monoglicerídeos, lisolecitina e ácidos graxos livre) são solubilizados, no lúmen intestinal, em micelas mistas, exceto o glicerol, que é hidrossolúvel.
- 2. As micelas se difundem para a membrana apical das células apicais intestinais. Na membrana apical, os lipídios são liberados das micelas e se difundem seguindo seu gradiente de concentração para dentro da célula.
- 3. Dentro das células epiteliais intestinais, os produtos da digestão de lipídios são re-esterificados com os ácidos graxos livre, no RE liso, para formar os lipídios originais ingeridos, triglicerídeos, ésteres de colesterol e fosfolipídios.
- 4. Nas células, os lipídios reesterificados são empacotados, com as apoproteínas, em partículas transportadoras chamadas quilomícrons. Os quilomícrons são compostos por triglicerídeos e colesterol no centro e fosfolipídios e apoproteínas na face externa. As apoproteínas, sintetizadas pelas células epiteliais intestinais, são essenciais para a absorção dos quilomícrons. A falha na síntese da Apo B resulta em abetaliproteinemia, a condição em que a pessoa é incapaz de absorver os quilomícrons e, dessa forma, é, também, incapaz de absorver lipídios na dieta.
- 5. Os quilomícrons são empacotados em vesículas secretórias no complexo de Golgi. As vesículas secretórias migram para as membranas basolaterais, onde ocorre a exocitose dos quilomícrons. Daí, eles entram nos capilares linfáticos e, depois, ducto torácico que desemboca na circulação sanguínea.

Vitaminas
- A absorção das vitaminas lipossolúveis acontece por: difusão pela membrana apical; incorporação a quilomicrons e, então, expedição para o sistema linfático.
- Na c no estômago; (2) A vitamina B12 liga-se a proteínas R, que são secretadas no suco salivar; (3) No duodeno, as proteases pancreáticas degradam as proteínas R, fazendo com que as vitaminas B12 sejam transferidas para o fator intrínseco, glicoproteína secretada pelas células parietais; (4) O complexo vitamina B12-fator intrínseco é resistente às ações de degradação das proteases pancreáticas e chega até o íleo, onde existe mecanismo de transporte específico para sua absorção.

Absorção e secreção intestinal
- O jejuno é o principal local para a absorção de sódio no intestino delgado.
- No íleo, existe absorção efetiva de NaCl, enquanto, no jejuno, existe absorção efetiva de NaHCO3.
- No colo ocorre absorção de sódio e secreção de potássio. A síntese dos canais de potássio é induzida pela aldosterona, que leva ao aumento da reabsorção de sódio e, secundariamente, ao aumento da secreção de potássio.
- Na diarreia, a elevada intensidade do fluxo do líquido intestinal causa aumento de secreção colônica de potássio, resultando em perda aumentada de potássio nas fezes e hipocalemia.
- As células epiteliais que revestem as criptas intestinais secretam líquido e eletrólitos, sobretudo NaCl.
- Os canais de cloreto na membrana apical em geral estão fechados, mas eles podem se abrir, em resposta à ligação de vários hormônios e neurotransmissores nos receptores da membrana basolateral. Os neurotransmissores ou os hormônios se ligam ao receptor basolateral, ativando a adenilato ciclase e gerando AMPc nas células da criptas. O AMPc abre canais de cloreto, na membrana apical, iniciando a secreção de cloreto; o Na+ e a água seguem o Cl- para o lúmen. Normalmente, os eletrólitos e a água, secretados pelas células das criptas intestinais, são absorvidos pelas células intestinais vilares. No entanto, em doença em que a adenilato ciclase é maximamente estimulada, como na cólera, secreção de líquidos pelas células da cripta sobrepuja a capacidade absortiva das células vilares e causa diarreia severa.

Diarreia
- Há perda significativa de HCO3- e potássio. O líqudio diarreico apresenta concentração relativamente elevada de bicarbonato. A perda de bicarbonato causa acidose metabólica hiperclorêmica com hiato aniônico normal.
- A diarreia osmótica é causada pela presença de solutos não absorvíveis no lúmen do intestino.

Fisiologia do fígado
- Baço, pâncreas, estômago, intestino delgado e colo drenam para a veia porta.
- O sistema reticuloendotelial (RES) processa as hemácias senescentes. Quando a hemoglobina é degradada pelo RES, um dos subprodutos é a biliverdina que é convertida em bilirrubina. A bilirrubina é, então, ligada à albumina, na circulação, e transportada ao fígado, onde é captada pelos hepatócitos. Nos microssomas hepáticos, a bilirrubina é conjugada ao ácido glucurônico, via enzima UDP glucoronil transferase. A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel e parte dela é secretada na urina e outra na bile.